Vài tháng sau khi X-Men đánh bại Magneto và giam cầm anh ta, Magneto vẫn bị giam trong một buồng nhựa không thể xâm phạm. Tuy nhiên, một ngày nọ, một người đột biến tên là Nightcrawler xâm nhập vào Nhà Trắng và cố gắng ám sát tổng thống, làm dấy lên phản ứng của chính phủ về các biện pháp chống đột biến.
Trong khi đó, Logan (Wolverine) đang cố gắng khám phá quá khứ của mình. Một nhà khoa học tên là William Stryker phát hiện ra trường bí mật của Giáo sư X và Cerebro, công cụ liên kết với tâm trí của mọi người đột biến trên thế giới. Đồng thời, Mystique, đồng minh của Magneto, đang lên kế hoạch phá vỡ nhà tù và giải thoát Giáo sư X.
Khi trường của Giáo sư X bị tấn công bởi lực lượng của Stryker, Logan, Rogue, Iceman và một số người may mắn khác trốn thoát. Họ hội tụ tại Boston và hình thành